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陈文青课题组C-核苷类抗生素生物合成研究获得可喜突破

来源:信息管理  浏览量:  更新时间:2019-12-06 17:06:36

近日,C-核苷类抗生素最小霉素生物合成机理由邓子新院士团队陈文青课题组成功揭示。Cell子刊《iScience》推出了该课题组题为“Divergent Biosynthesis of C-Nucleoside Minimycin and Indigoidine in Bacteria (细菌中C-核苷类最小霉素与天然蓝色素的偶联生物合成)”的重要研究成果,并已申请相关国家发明专利。研究生孔丽媛、徐顾丹与刘小琴为该论文的共同第一作者,陈文青副教授为通讯作者。

最小霉素(Minimycin)是一类结构简单但具有显著抗细菌及抗肿瘤活性的独特C-核苷类抗生素,也是临床核苷类药物研究和发现的重要先导化合物之一。长期以来,科学家们一直在追踪该抗生素的生物合成机制,但其机理探究始终悬而未决。陈文青课题组另辟蹊径,从最小霉素基因簇的克隆入手,揭示出一个非核糖体肽合成酶负责最小霉素生物合成的起始步骤,并意外发现该蛋白同时负责Indigoidine的生物合成。Indigoidine是上世纪60年代被发现的一种天然蓝色素,相关研究已经证实该色素合成基因在自然界中的分布具有“令人难以想象”的广泛性,不仅如此,Indigoidine将有望成为新一代“绿色”生物染料。但科学家们从未想象到Indigoidine会与最小霉素的生物合成相偶联。更令人惊喜的是,该项研究同时破解了最小霉素生物合成中细胞内一种奇妙的自我保护机制:即胞内绝大部分最小霉素单磷酸经去磷酸化酶MinCN作用下生成最小霉素,并被转运蛋白MinT转运到胞外,从而大大缓解胞内最小霉素单磷酸的毒性作用。少量残余的最小霉素单磷酸在尿嘧啶磷酸核糖转移酶MinD催化形成的大量尿苷单磷酸的竞争下,失去了结合靶位点的能力,由此实现了宿主细胞的自我保护。

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此项成果是陈文青课题组继多氧霉素、喷司他丁及阿糖腺苷的生物合成研究取得系列突破后,在核苷类药物研究领域取得的又一项系统性、原创性研究成果,为进一步揭示最小霉素和天然蓝色素的生物合成路径提供了全新的思路。据悉,该课题组已经与相关企业在“核苷类药物合成生物学改造”方面开展全面战略合作,对夯实和提升我国相关微生物药物产业化的技术水平和产品的竞争力将产生重要的驱动作用。

武汉大学邓子新院士团队长期致力于重要微生物药物的代谢工程和合成生物学研究。近年来,该团队在微生物药物生物合成及合成生物学研究领域获得多项具有显示度的突破性研究成果,已成为该领域具有国际影响力的生力军。

 

论文链接:https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(19)30488-2